เมื่อ พ.ศ. 2302 ในสมัยที่สมเด็จพระที่นั่งสุริยาศน์อัมรินทร์ (พระเจ้าเอกทัศ) เสด็จขึ้นครองราชย์ต่อจากสมเด็จพระเจ้าอุทุมพร (เจ้าฟ้าดอกเดื่อ) ได้เพียง 1 ปี เกิดสงครามพระเจ้าอลองพญาอันเนื่องมาจากความขัดแย้งทางทหารระหว่างราชวงศ์คองบองของพม่ากับอาณาจักรอยุธยาสมัยราชวงศ์บ้านพลูหลวง สงครามเริ่มต้นขึ้นราวเดือนธันวาคม ฝ่ายพม่าหมายจะยกทัพมารุกรานอาณาจักรอยุธยา และนำไปสู่การเสียกรุงศรีอยุธยาครั้งที่สองในปี พ.ศ. 2310

เมื่อ พ.ศ. 2304 ภายหลังจากที่ “เนเมียวสีหบดี” เสร็จสิ้นจากการไปตีหัวเมืองมอญแล้ว “มังลอก” พระโอรสองค์ใหญ่ของพระเจ้าอลองพญา จัดทัพมาตีเชียงใหม่ โดยมี “อภัยคามณี” เป็นแม่ทัพ และ “มังละศิริ” เป็นปลัดทัพพร้อมด้วยพลจำนวน 7,500 นาย พระเจ้าจันทร์ เจ้าผู้ครองเมืองเชียงใหม่ กรุงศรีอยุธยาในขณะนั้น ทรงแต่งหนักสือมาถวายพระเจ้าเอกทัศพร้อมด้วยเครื่องราชบรรณาการ มีพระประสงค์ให้เชียงใหม่เป็นเมืองออกของอยุธยา และขอกำลังทหารไปรักษาเมืองใหม่ พระเจ้าเอกทัศจึงตรัสสั่งให้เจ้าพระยาพิษณุโลก (เรือง) เกณฑ์ทัพพลหัวเมืองเหนือจำนวน 5,000 นาย ยกไปช่วยเมืองเชียงใหม่ แต่ทัพเจ้าพระยาพิษณุโลกไปได้ถึงบ้านระแหงนั้นจึงได้ทราบข่าวว่าฝ่ายพม่าล้อมเมืองเชียงใหม่แล้วแต่ฝ่ายเชียงใหม่มีกำลังไม่แข็งกล้านักจึงเสียเมืองให้แก่ฝ่ายพม่าไป [22] โดยมี “เนเมียวสีหบดี” อยู่รักษาเมืองเชียงใหม่

เมื่อ พ.ศ. 2309 “เนเมียวสีหบดี” ซึ่งอยู่รักษาเมืองเชียงใหม่กับ “มังมหานรธา” ซึ่งอยู่รักษาเมืองที่ทวายได้รับหนังสือจากพระเจ้ามังระภายหลังจากที่เสด็จไปประทับกรุงอังวะ เมืองหลวงของพม่าว่าให้ยกทัพไปตีกรุงศรีอยุธยา ทั้งนี้ก็เป็นพระประสงค์ของพระเจ้าอลองพญาที่ตรัสสั่งไว้ก่อนสิ้นพระชนม์ว่าให้ตีอยุธยาให้ได้ ทั้งสองจึงต่างเกณฑ์พลยกทัพเข้าปล้นเมืองต่าง ๆ อีกฝ่ายหนึ่งบุกปล้นตั้งแต่เมืองนครสวรรค์ลงมาถึงเมืองอินทรเมืองพรหม (จังหวัดสิงห์บุรี) อีกฝ่ายหนึ่งก็ปล้นอยู่แถวเมืองสุพรรณบุรี เมืองราชบุรี และเพชรบุรี แล้วจึงมารวมทัพกัน [23] โดยหวังทำลายกำลังฝ่ายอยุธยาตั้งแต่ชั้นนอก พระเจ้าเอกทัศจึงตรัสให้เจ้าพระยาพิษณุโลก (เรือง) เกณฑ์ทัพหัวเมืองเหนือไปขับไล่ และให้ทัพในกรุงยกทัพไปไล่พม่าทั้งด้านเมืองนครสวรรค์และเมืองราชบุรีด้วย โดยทัพด้านเหนือให้พระยาธิเบศร์บริวัตรเป็นแม่ทัพ ทัพใต้ให้พระสุนทรสงครามเป็นแม่ทัพ ต่อมาพระเจ้าเอกทัศทรงทราบความว่าพม่าตามตีมาจนถึงธนบุรีก็ตกพระทัยเกรงว่าพม่าจะล่วงจู่โจมเข้าถึงพระนคร จึงให้พระยารัตนาธิเบศร์คุมกองทัพซึ่งเกณฑ์มาจากนครราชสีมาลงมารักษาธนบุรีอีกทัพหนึ่งให้พระยายมราชคุมกองทัพอีกกองหนึ่งลงมารักษานนทบุรีคอยสกัดพม่าเอาไว้ ส่วนทัพของเจ้าพระยาพิษณุโลก (เรือง) ขับไล่พม่าจนมาสิ้นสุดที่พระนครศรีอยุธยา ณ วัดภูเขาทอง ตามพระประสงค์ของพระเจ้าเอกทัศ [24] แต่เจ้าพระยาพิษณุโลก (เรือง) ถือโอกาสให้เจ้าพระยาพลเทพกราบบังคมทูลพระกรุณาขอพระบรมราชานุญาตพระเจ้าเอกทัศแทนตนเพื่อขอไปปลงศพมารดาโดยให้หลวงโกษา (ยัง) และหลวงเทพเสนาคุมทัพ ต่อมาเนเมียวสีหบดีรวบรวมพลจากล้านนา และล้านช้างราว 40,000 นาย จึงยกทัพจากเชียงใหม่แบ่งมาทางตาก และทางสวรรคโลก ตีหัวเมืองเหนือเรื่อยลงมา ฝ่ายเจ้าเมืองกรมการหัวเมืองเหนือเห็นข้าศึกพม่ามามากมายจึงหลบหนีเข้าป่า พม่าก็ได้หัวเมืองเรื่อยมาตั้งแต่พิชัย สวรรคโลก จนถึงเมืองสุโขทัย หลังพม่ายึดหัวเมืองสุโขทัยได้จึงตั้งค่ายอยู่ที่สุโขทัย เจ้าพระยาพิษณุโลก (เรือง) กับเจ้าเมืองกรมการหัวเมืองเหนือตัดสินใจรวบรวมพลยกทัพไปช่วยพระยาสุโขทัยรบพม่าที่ยึดเมืองเมืองสุโขทัย [25] และเจ้าพระยาพิษณุโลก (เรือง) มักถือดาบพระแสงราชศัสตราหรือพระแสงดาบอาญาสิทธิ์ที่ได้รับพระราชทานจากพระเจ้าเอกทัศตลอดเวลาขณะไปราชการศึกหัวเมืองเหนือ

หลังจากเจ้าพระยาพิษณุโลกยกทัพออกไปแล้ว พระเจ้าลูกยาเธอ เจ้าฟ้าจีด กรมขุนสุรินทรสงคราม พระราชโอรสของพระองค์เจ้าชายแก้วกับเจ้าฟ้าหญิงเทพ พระราชธิดาของสมเด็จพระสรรเพชญ์ที่ 9 (สมเด็จพระเจ้าอยู่หัวท้ายสระหรือเจ้าฟ้าเพชร) และเป็นพระราชนัดดาของสมเด็จพระเพทราชา ขณะนั้นทรงต้องโทษอยู่ในกรุง เมื่อสถานการณ์ระส่ำระสาย เจ้าฟ้าจีดจึงตัดสินบนผู้คุมหลุดจากที่คุมขังแล้วจึงรวบรวมพรรคพวกยกกันไปเมืองพิษณุโลก ปรากฏในพระราชพงศาวดารฉบับพระราชหัตถเลขา ความว่า

ฝ่ายเจ้าพระยาพิศณุโลกก็ยกกองทัพไปช่วยรบพม่าณเมืองศุโขไทยด้วย ขณะนั้นเจ้าฟ้าจีดเปนบุตรพระองค์เจ้าดำ ซึ่งต้องสำเร็จโทษครั้งเจ้าฟ้าอไภยเจ้าฟ้าบรเมศร พระมารดานั้นเจ้าฟ้าเทพ เปนพระราชธิดาสมเด็จพระพุทธเจ้าหลวงแผ่นดินทรงปลา แลเปนเจ้าพี่เจ้าฟ้านิ่มเจ้าฟ้าสังวาลซึ่งเปนโทษครั้งกรมพระราชวังนั้น แลเจ้าฟ้าจีดต้องโทษจำอยู่ในพระราชวัง หลวงโกษาผลเมืองพระพิศณุโลกช่วยคิดอ่านให้หนีออกจากโทษได้ ไปรับณค่ายภูเขาทอง แล้วพากันหนีไปเมืองกับทั้งบ่าวไพร่ในกองของตัว

เมื่อมาถึงแล้วไม่พบเจ้าพระยาพิษณุโลก (เรือง) เจ้าเมือง จึงมีแผนหมายจะยึดเมืองพิษณุโลกโดยคิดหลอกให้เจ้าพระยาพิษณุโลก (เรือง) เข้าใจผิดว่าเพื่อรักษาเมืองให้มั่นคง จึงเรียกขุนนางในเมืองสั่งความว่าตนจะเป็นเจ้าเมืองแทน เมื่อเจ้าฟ้าจีดขึ้นนั่งเมืองพิษณุโลก จึงได้แอบเข้าเก็บริบทรัพย์สินเงินทองและยังจุดเพลิงเผาจวนเจ้าพระยาพิษณุโลก (เรือง) ทิ้งเสีย [26] [27] ชาวเมืองต่างไม่มีผู้ใดกล้าสู้ด้วยเห็นว่าเป็นเจ้านาย ซึ่งหลวงโกษา (ยัง) ทหารเอกของเจ้าพระยาพิษณุโลกคิดเห็นชอบกับเจ้าฟ้าจีดด้วยเหตุว่าเป็นเจ้านายเช่นกัน แต่ญาติของเจ้าพระยาพิษณุโลก (เรือง) เห็นการณ์ ท่านผู้หญิงเชียง [28] [29] ภริยา พร้อมด้วยพรรคพวกและบ่าวไพร่จำนวนหนึ่งแอบหนีลงเรือขึ้นไปยังเมืองสุโขทัย เพื่อนำความไปแจ้งกับเจ้าพระยาพิษณุโลก เจ้าพระยาพิษณุโลก (เรือง) จึงเลิกทัพกลับมา เจ้าฟ้าจีดสั่งให้ทหารเตรียมรบป้องกันเมืองแต่ทหารกลับไม่ต่อสู้ใด ๆ เพราะทหารในเมืองต่างก็นับถือเจ้าพระยาพิษณุโลก (เรือง) เมื่อทหารจับตัวเจ้าฟ้าจีดได้เจ้าพระยาพิษณุโลก (เรือง) จึงว่ากล่าวติเตียนแล้วจับส่งตัวไปยังพระนคร แต่มีพม่าตั้งทัพอีกที่เมืองนครสวรรค์จึงลงไปพระนครไม่ได้ สั่งให้ทหารจับตัวเจ้าฟ้าจีดไปถ่วงน้ำที่เกยชัยบริเวณน้ำน่านและน้ำยม บรรดาพรรคพวกก็เอาไปประหารเสีย ในระหว่างที่เจ้าพระยาพิษณุโลก (เรือง) กลับมาปราบเจ้าฟ้าจีด พม่าถือโอกาสยกทัพล่วงเลยจากสุโขทัยมานครสวรรค์ลงมายังกำแพงเพชร หมายจะรุกรานกรุงต่อไป เมืองพิษณุโลกจึงมิได้เสียเมืองแก่พม่า (ทางไทยกล่าวว่า "...ทำนองเจ้าพระยาพิศณุโลกจะเปนคนเข้มแข็ง จึงรักษาเมืองพิศณุโลกไว้ได้..." แต่ทางพม่ากล่าวว่าพม่าได้เมืองพิษณุโลกด้วย) [30]